Febra reprezintă o creştere a temperaturii corporale deasupra variaţiei circadiene normale. Infecţiile se asociază în mod obişnuit cu febră, dar şi cauze neinfecţioase ca bolile inflamatorii, neoplazice sau mediate imunologic pot avea febra drept principală manifestare. Hipotalamusul este considerat a fi centrul termoreglării, menţinând temperatura internă în jurul valorii de 37°C (98,6° F-Wünderlich, 1871), în ciuda variaţiilor de temperatură din mediul extern, prin capacitatea sa de a echilibra pierderile de căldură din periferie cu producerea de căldură la nivel tisular, mai ales ficat şi muşchi. Pe durata febrei, echilibrul este deplasat în sensul creşterii temperaturii interne.

        Temperatura orală normală maximă la 6 a.m. este 37,2°C şi temperatura orală normală maximă la 4 p.m. este 37,7°C, definind 99% din indivizii normali(1). Folosind aceste criterii, o temperatură măsurată dimineaţa, mai mare de 37,2°C sau o temperatură măsurată după-amiaza mai mare de 37,7°C pot fi definite ca febră. Temperaturile rectale sunt în general mai mari cu 0,6°C. Temperaturile de la nivelul esofagului sunt apropiate de temperatura corporală internă. Ritmul circadian al temperaturii este asociat cu variaţii caracteristice de 0,5°C, dar uneori pot ajunge la 1°C între valoarea minimă de dimineaţă şi cea maximă de după-amiază. Modificări fiziologice cum ar fi statusul postprandial, ciclul menstrual, sarcina, factorii endocrini şi vârsta, pot influenţa temperatura de bază .  

      Homeostazia termică la om se realizează prin menţinerea în permanenţă a unui echilibru între termogeneză şi termoliză. Prin creşterea activităţii metabolice este amplificată termogeneza, în timp ce termoliza se produce pe baza legilor fizice de schimb caloric: radiaţia (40%), convecţia  şi conductibilitatea (30%) şi evaporarea (30%). Bilanţul termogeneză-termoliză poate fi exprimat astfel : 

M-(E+R+C)=0 

    în care : M-căldura metabolică; E-evaporarea; C-convenţia; R-radiaţia.

       Febra reprezintă creşterea temperaturii corpului ca urmare a ruperii raportului termogeneza-termoliză, în favoarea termogenezei, prin acţiunea unor stimuli numiţi pirogeni. Aceştia pot fi exogeni sau endogeni.

       Pirogenii exogeni provin din exteriorul organismului şi majoritatea lor sunt produse microbiene, toxine sau chiar microbii înşişi. Cel mai bine studiat pirogen exogen este lipopolizaharidul produs de bacteriile gram-negative şi cunoscut sub denumirea de endotoxină. Endotoxinele sunt molecule mari (>300 000Da), care, în doză de 2-3 ng/kgc, produc febră şi simptome sistemice la voluntari(2). Alt grup de pirogeni exogeni sunt exotoxinele produse de bacteriile gram negative cum ar fi: enterotoxinele eliberate de Staphylococcus aureus, toxinele eritrogene ale streptococilor de grup A şi toxina sindromului  şocului toxic asociată cu tulpini de S. aureus izolate de la pacienţi cu acest sindrom. Exotoxinele descrise  sunt polipeptide cu greutatea moleculară intre 20 000-    30 000 Da care induc febra când sunt injectate intravenos la animalele de laborator, în doze < 1 ng/kgc. 

      Pirogenii endogeni sunt polipeptide produse de diferite celule ale organismului, în special monocite/macrofage. Ele iniţiază febra prin capacitatea lor de a acţiona la nivel hipotalamic, declanşând o cascadă de modificări în metabolismul acidului arahidonic, neurotransmiţătorilor şi ionilor de la acest nivel, ceea ce duce la o creştere a pragului  de termoreglare.

      Prima descriere a pirogenilor endogeni umani a evidenţiat două polipeptide cu greutăţi moleculare de 14 000-15 000Da şi puncte izoelectrice de 6,8 si 5,1. Acestea au fost denumite IL-1β, respective IL-1α. Cele două fracţiuni 1L-1 obtinuţe prin recombinare genică cărora li s-a stabilit intreaga secvenţă aminoacidică, produc la animalele de laborator o curbă febrilă caracteristică pentru pirogenii endogeni. La iepuri, doze de 50-100 ng/kg induc o creştere a temperaturii cu 0,5-0,8° C în 50 de minute.

          

        Aşa cum am menţionat, febra apare prin creşterea temperaturii de referinţă a centrului nervos hipotalamic. Deplasările echilibrului termostatic al hipotalamusului la un nivel superior celui fiziologic (37°C) apare ca urmare a restructurării sale funcţionale, consecutive acţiunii pirogenilor endogeni (5).

        Centrul termoreglării menţine temperatura normală prin două tipuri de semnale primite de neuronii săi: unul de la nervii periferici care reprezintă receptorii de rece sau cald şi celălalt de la temperatura sângelui care irigă zona. În plus există grupuri neuronale în hipotalamusul anterior care sunt irigate de o reţea vasculară foarte permeabilă, cu o funcţie redusă de barieră hemotoencefalică, numită organum vasculosum laminae terminalis(OVLT). La nivelul celulelor endoteliale ale acestei structuri există receptori pentru IL-1 si TNF. Cuplarea acestor citokine la receptori induce eliberarea unor metaboliţi ai acidului arahidonic, în special PG E2 care difuzează apoi în regiunea hipotalamică anterioară-preoptică şi duce la creşterea pragului de termoreglare, prin intermediul AMPc, ca mesager secund.

        Având astfel o “valoare de termostat” mai ridicată, centrul termoreglării trimite comenzi către vasele sanguine periferice pe cale simpatică, iniţiind vasoconstricţia, respectiv conservarea căldurii şi de asemenea trimite semnale către cortex, declanşând atitudini comportamentale cum ar fi căutarea unui mediu cald, haine groase sau  anumite posturi. Şuntarea circulaţiei sanguine periferice, împreună cu modificările comportamentale duc  de obicei la o creştere  a temperaturii corporale cu 2-3° (prin conservare). Dacă pragul de termoreglare este şi mai ridicat, se declanşează tremorul (producere de căldură). Cele două procese continuă până când temperatura sângelui care irigă neuronii din hipotalamusul anterior ajunge  la “noua valoare de reglaj”. Din acest moment, hipotalamusul menţine noua temperatură febrilă (figura 1).

Când valoarea de reglaj hipotalamic coboară o dată cu dispariţia pirogenilor endogeni sau prin blocarea sintezei de PG locale de către inhibitorii de COX (aspirina, ibuprofenul, acetaminofenul), atunci vasodilataţia şi transpiraţia disipează caldură prin radiaţie şi conducţie la nivelul tegumentului. Se pot declanşa şi modificari comportamentale: îndepărtarea hainelor groase, mobilizarea de la pat. Există şi substanţe endogene antipiretice: arginin-vasopresina, adrenocorticotropina, hormonul stimulator  α-melanocitar  şi  hormonal eliberator  de  corticotropină (CRH).

          Derularea tuturor acestor evenimente face ca reacţia febrilă să prezinte  4 etape:                         

Perioada de latenţă. 

      Influenţată profund de reactivitatea organismului, această etapă presupune acţiunea pirogenilor exogeni asupra celulelor secretante de pirogeni endogeni şi acţiunea pirogenilor endogeni asupra hipotalamusului, cu ridicarea nivelului de reglare.

      Această etapă se caracterizează printr-un dezechilibru temporar dintre termogeneză şi termoliză,cu intensificarea mecanismelor termogenetice asemănătoare celor adaptării fiziologice la frig. Deoarece temperatura sângelui care irigă centrul hipotalamic este mai mică decât a acestuia, răspunsul este de a acţiona în sensul creşterii temperaturii corpului. Persoana are senzaţia de frig. Sunt declanşate mecanismele termogenetice ( contracţii musculare sub forma de frison) şi cele de conservare a căldurii (piloerecţie, vasoconstricţie cutanată). Frisonul continuă până când temperatura organismului atinge valoarea noului punct de reglare.

     Este perioada care durează atât timp cât acţionează factorul declanşant. Noul punct homeotermic este stabilizat, cu restabilirea echilibrului dintre termogeneză şi termoliză, dar cu  posibilităţi limitate de termoreglare.

        Se caracterizează printr-un nou dezechilibru, dar în favoarea termolizei. Este o situaţie similară cu cea în care centrul termic ar fi irigat de sânge cu o temperatură excesiv de înaltă: sunt excitaţi neuronii sensibili la cald, cu declanşarea mecanismelor de termoliză ,de creştere a secreţiei sudorale şi vasodilataţie.

- in lisis : progresiv şi într-un ritm lent;

- in crisis : brusc şi într-un ritm rapid ,cu vasodilataţie cutanată intensă, transpiraţie în flux abundent; secreţia sudorală este bogată în electroliţi, deoarece fluxul sudoral intens împiedică reabsorbţia Na+ şi Cl- la nivelul canalelor glandulare excretorii. Aceasta poate favoriza dezechibrul hidroelectrolitic.

        S-a constat că, în anumite limite de temperatură şi la un organism normal, reacţia febrilă arată o capacitate reactivă superioară a organismului. Ea este considerată un indicator al stării de sănătate. Terapia prin febră a fost folosită în trecut pentru ameliorarea simptomelor sifilisului terţiar ( pentru care s-a acordat premiul Nobel) şi din  artritele cronice. Studii efectuate pe pacienţi cu diverse neoplasme la care s-a aplicat terapia prin hipertermie controlată  au arătat că temperaturi de aproximativ 42º C pot fi tolerate timp de 4 ore fără afectări organice ireversibile .Factorii ce acţionează asupra organismului, consideraţi factori etiologici ai febrei, au efecte mult mai grave la persoane cu reactivitate alterată, care nu pot dezvolta o reacţie febrilă( persoane cu neoplasm, caşexie, alcoolici, imunodeprimaţi congenital sau dobândit).

- intensificarea reacţiei inflamatorii: stimularea mielopoiezei şi a funcţiilor leucocitelor ( chemotactismul, fagocitoza şi capacitatea bacteriană);

- intensificarea răspunsului imun specific : creşte activitatea Ly T-helper, sinteză de IFN , proliferarea Ly B şi sinteza de Ac;

- fragilizarea membranei virusurilor, scăderea proliferării virale şi bacteriene: rhinovirusurile, răspunzătoare de cele mai multe infecţii ale tractului respirator, îşi opresc proliferarea la 37,5º C, iar pneumococii de tip III au o sensibilitate particulară la temperaturi mari, la 41 ºC cresc foarte lent şi se pot autoliza   (inhibarea febrei la iepurii infectaţi cu pneumococi de tip III creşte rata mortalitaţii);

- interferenţa indirectă a multiplicării bacteriilor( în febră, nivelul Fe seric scade, cantitatea de feritină creşte, microbii find astfel privaţi de un element important pentru dezvoltare).

        Cu toate acestea, există numeroase “ costuri” ale gazdei,în afara disconfortului.

-scădere ponderală prin hipercatabolism şi anorexie;

-creşterea debitului cardiac şi tahicardie ( + 1º C determină o creştere a frecvenţei cardiace cu 15 bătăi/min) ca  şi mecanisme adaptative din partea miocardului. Acestea necesită creşterea consumului cardiac de O2 , deci devine nociv la persoanele cu afecţiuni cardiace preexistente la care febra poate fi  un adjuvant pentru decompensare.

     Lipsa acestui paralelism între creşterea temperaturii şi frecvenţa cardiacă (disociaţia sfigmotermică) poate da indicaţii asupra etiologiei reacţiei febrile: o tahicardie mai mare decât cea anticipată după intensitatea febrei se întâlneşte în embolia pulmonară ,pe când asocierea febrei cu bradicardia este relativ specifică pentru febra tifoidă.

       Reacţia febrilă se poate însoţi de aritmii datorită acţiunii directe a unor toxine asupra miocardului sau prin degenerescenţa sa în febra de lungă durată.

-scăderea hematozei, ceea ce determină dispnee cu tahipnee. Hipoxia este un factor ce limitează metabolismul general;

-scăderea secreţiilor digestive, respectiv scăderea capacităţii motorii şi de absorbţie a tubului digestiv;

-creşterea ratei metabolice a consumului de O2 (+1ºC determină o creştere a consumului de O2 de 13%);

-scăderea funcţiei detoxifiante a ficatului şi rinichiului, ceea ce favorizează acidoza metabolică;

-modificarea activităţii cerebrale, atât prin prezenţa edemului cerebral datorită vasodilataţiei, cât şi datorită hipoxiei cerebrale. Aceasta explică cefaleea. Poate exista o progresie de la iritabilitate la delir şi la obnubilare francă manifestă ,mai ales la cei foarte tineri, la bătrâni şi la pacienţii cu demenţă , insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală cronică.