Anemia şi funcţia cardiacă
Atunci când funcţia cardiacă este anterior normală, o anemie de 7 g% Hb durând de ~ 3 luni determină creşterea contractilităţii ventriculare stângi, a debitului-bătaie şi a frecvenţei cardiace, fără disfuncţie diastolică; o anemie mai importantă, sau mai prelungită sau combinată cu alte cauze de cardiotoxicitate poate duce la disfuncţie ventriculară mergând până la insuficienţă cardiacă francă (64, 75, 90).
Afectarea tumorală secundară a cordului
Se întâlneşte în 1- 20% din cazurile necropsiate; în timp ce metastazele miocardice pot fi asimptomatice, metastazele sau invazia pericardului şi invazia directă a miocardului au o severitate clinică extremă.
Sindromul de venă cavă superioară
Produce disconfort şi mortalitate importantă, fără risc vital propriu în cele mai multe cazuri.
Tulburări de ritm/ conducere
Se pot datora tulburărilor electrolitice, anemiei/ hipoxiei sau afectării tumorale pericardice/ miocardice/ coronariene
EFECTE CARDIOTOXICE ALE IRADIERII TORACICE ŞI/ SAU CHIMIOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE
Nu insistăm asupra diverşilor factori cardiotoxici asociaţi neoplaziilor care nu intervin la pacienţii studiaţi de noi: tulburările metabolismului fierului, policitemie, trombocitoza, leucocitoza, hipervâscozitatea, sindromul carcinoid, sindromul hipereozinofil, etc.
TERAPIA IRADIANTĂ – ASPECTE CARDIOTOXICE
Iradierea toracică terapeutică e utilizată pentru:
Prevenirea recurenţei locale a cancerului de sân
Ameliorarea controlului bolii în cancerul pulmonar şi esofagian
Creşterea frecvenţei vindecării în limfoamele Hodgkiniene şi non-Hodgkiniene mediastinale
Pot fi afectate de iradiere toate structurile cardiace (pericard, miocard, artere coronare).
Mecanismele leziunilor cardiace induse de radioterapie
Electronii liberi, eliberaţi prin impactul protonilor de înaltă energie, lezează ţesuturile normale şi neoplazice- prin afectarea directă a ADN- sau indirect, prin formarea de radicali hidroxil din apă.
La efectul citotoxic contribuie inducerea de gene de răspuns rapid (c-jum, fos, ERG1), citokine (factorul de necroză tumorală, factorul de creştere a fibroblaştilor). Foarte probail o componentă importantă a radiosensibilităţii tumorale, ca şi a toxicităţii cardiace este apoptoza indusă de iradiere (moartea celulară programată), prin leziunile celulelor endoteliale astfel mediate (24).
Leziunile subacute cardiotoxice (cu diverse manifestări clinice) pot fi rezultatul apoptozei şi leziunilor microvasculare- ultimele putând duce la leziuni coronariene, ischemie, pierdere celulară progresivă şi fibroză.
Pot apărea şi leziuni tardive postiradiere la nivelul miocardului, pericardului şi valvelor. Manifestările cardiotoxice sînt frecvente la doze peste 45 Gy (radiosensibilitate miocardică crescută faţă de esofag, creier, vezică urinară).
Leziuni pericardice induse de iradiere
Pot fi acute sau întârziate. Înainte de 1990, practic majoritatea pacienţilor iradiaţi toracic cu peste 40 Gy manifestă îngroşare pericardică sau revărsat pericardic în primele 9 luni de la procedură, dar simptomele afectării pericardice pot apărea în 2-10 ani la o minoritate de pacienţi (3-4%).
Modificări miocardice şi coronariene induse de iradiere
Fibroza miocardică este frecvent indusă de iradiere, dar disfuncţia ventriculului stâng se datorează frecvent terapiei combinate (antracicline). Oricum efectele tardive (modificări ECG, dispnee de efort) ating aproape 30% la pacienţii iradiaţi în copilărie. Cel mai important (şi frecvent !) efect cardiotoxic tardiv este ischemia/ infarctul miocardic.
Studiul Stanford (19) a analizat retrospectiv riscul de afectare coronariană la tineri sub 21 ani trataţi (42-45 Gy) pentru boală Hodgkin (12 cazuri de deces de cauze cardiace, dintre care 7 prin infarct miocardic). Riscul estimat de infarct miocardic (letal sau non-letal) este de 8% la 20 de ani după tratament. La adulţi riscul este mai mic (2,56%).
Diverse studii retrospective subliniază următoarele aspecte:
Iradierea toracică produce relativ rapid stenoze coronariene, cu posibile consecinţe clinice grave
Iradierea la copii şi adolescenţi are un risc de afectare coronariană mai mare decât la vârsta adultă
Ameliorarea tehnicilor de iradiere diminuă problemele cardiace ulterioare
CARDIOTOXICITATEA AGENŢILOR ANTINEOPLAZICI
CARDIOTOXICITATEA ANTRACICLINELOR
Antraciclinele, folosite clinic din 1963, sînt antibiotice antimitotice, cu structură inelară plană- şi acţionează în principal ca agenţi intercalanţi, care se fixează perpendicular pe axa lungă a dublei elice ADN (1) între două baze nucleotidice, inhibând sinteza ADN şi ARN.
Suplimentar, ele inhibă topoizomeraza II, enzimă cu rol fundamental îm metabolismul ADN.
Antraciclinele, prin spectrul lor larg de acţiune antitumorală, constutuie una din cele mai importante medicamente antineoplazice.
Toxicitate generală
Hematologică:-mielosupresia este cea mai frecventă toxicitate pe termen scurt (60-80% din pacienţi), nadirul manifestându-se la 10-14 zile, cu recuperare de regulă în ziua 21.
O doză mai mare de 120 mg/m2 produce practic neutropenie la 100% din pacienţi.
Digestivă:
- frecvente: greaţă şi vărsături (pot fi severe, dar răspund-şi chiar pot fi prevenite de tratamentul antiemetic agresiv)
- rare: diaree, anorexie (10%)
- foarte rare: colită necrozantă
Cutaneo-mucoasă:
- stomatita (10% din pacienţi)
- alopecie severă-totală (la aproape toţi pacienţii, dar reversibilă după
terminarea tratamentului)
- necroză tisulară prin extravazarea (poate necesita
debridare-grefă cutanată!)
- hiperpigmentare
- rash cutanat
- onicoliză
Altele (rare)
- flash facial
- febră
- frisoane
- sensibilizare la terapia iradiantă: manifestată fie ca toxicitate imediată
crescută (de exemplu esofagită la doze inferioare celor obişnuite) sau
ca fenomen recall (când doxorubicina e administrată după iradiere)
O modalitate practică de asociere a celor două terapii este de a echivala o cură completă de doxorubicină cu o iradiere de 1000 cGy.
Imunologice:
- anafilaxie (foarte rar)
- efecte imunosupresoare (minore)
Reproductive: doxorubicina este mutagenă şi teratogenă
Carcinogeneză: potenţial carcinogen
(la animale, mutagenicitatea şi efectul carcinogen sînt demonstrate)
TOXICITATEA CARDIACĂ- ASPECTE CLINICE
Toxicitatea cardiovasculară -se manifestă sub două forme clinice:
- cardiotoxicitate acută/ subacută
- cardiotoxicitate tardivă (cronică)
