3. ANTIBIOTICELE

    Antibioticele au un rol bine stabilit în tratamentul complicaţiilor septice ale bolilor inflamatorii intestinale (IBD), cum sunt abcesele şi infecţiile plăgilor. Spre deosebire de aceasta, beneficiul lor în ceea ce priveşte tratamentul procesului patologic primar propriu-zis, nu a fost dovedit încă în trialurile clinice, deşi sunt folosite în mod curent [124]. Raţionamentul se bazează pe o largă evidenţă ce demonstrează faptul că bacteriile luminale au un rol important în patogenia IBD.

    Tratamentul cu antibiotice are puterea de a influenţa evoluţia IBD prin diferite mecanisme:

 descreşterea concentraţiei bacteriene în lumenul intestinal;

 alterarea compoziţiei microflorei intestinale în favoarea bacteriilor benefice;

 diminuarea invaziei bacteriene tisulare şi tratarea microabceselor;

 diminuarea translocării bacteriene în dezvoltarea BC.

    Unele dintre antibioticele care au fost utilizate în tratamentul IBD pot, de asemenea, acţiona ca şi imunomodulatori, din care cauză îşi exercită beneficiul prin mecanisme altele decât afectele antimicrobiene. În plus, unele tratamente antibiotice au fost concepute pentru a trata infecţia micobacteriană, care s-a presuspus a avea un rol în dezvoltarea BC.

    Manipularea florei intestinale cu intenţii terapeutice poate fi îndeplinită cu alte strategii, incluzând utilizarea prebioticelor (de exemplu, componentele dietetice care promovează creşterea bacteriilor benefice) şi probioticelor (de exemplu, bacteriile benefice). Cum ar trebui folosite aceste strategii în tratamentul IBD rămâne o problemă încă de investigat.

    Antibioticele în BC activă. Au fost publicate diferite trialuri controlate şi studii observaţionale ale tratamentului activ al BC, majoritatea au fost mici (25-135 subiecţi), pe termen scurt (4-24 săptămâni) şi au avut importante limitări metodologice [143, 79]. Mai mult, studiile au folosit diferite criterii de intrare, au permis utilizarea diferitelor terapii concomitente, focalizându-se pe diferite obiective, motiv pentru care comparaţiile între ele sunt limitate.

    In ceea ce priveşte tratamentul cu antibiotice datele publicate au sugerat un beneficiu modest al metronidazolului (10 sau 20 mg/kg corp/zi) pentru tratamentul primar sau adjunct al BC colonice, dar nu şi pentru boala intestinală izolată. Alte regimuri antibiotice singulare sau combinate par a fi, de asemenea, eficace, desi există o experienţă oarecum limitată. Rămân, însă numeroase incertitudini, ce includ amplitudinea şi durata beneficiului, doza optimă şi durata tratamentului, şi strategiile de a reduce reacţiile adverse. Metronidazolul, în special, poate fi asociat cu efecte adverse neurologice permanente, atunci când este folosit pe perioade îndelungate, în special în doze ridicate.

    În plus, spectrul activităţii antimicrobiene care este cerut pentru atingerea beneficiului clinic este neclar. Majoritatea antibioticelor alterează bacteriile intraluminale numai în mod trecător, din moment ce determină proliferarea tulpinilor rezistente. Metronidazolul poate fi o excepţie. Un studiu a demosntrat că utilizarea cronică a metronidazolului a eliminat Bacteroides species la pacienţii cu BC pentru cel puţin 6 luni [74]. Mai mult, clearence-ul a fost asociat cu remisia bolii, sugerând că tratamentul BC are o acoperire bacteriană slabă. De aceea, relaţia între ţintele bacteriene ale agenţilor antimicrobieni şi eficacitatea terapeutică rămâne neclară. Nu se şţie încă măsura în care rezultatele observate cu anumiţi agenţi antimicrobieni pot fi generalizate la mai mulţi.

    În cele ce urmează sunt prezentate câteva studii mari, elocvente:

• Un număr de 134 pacienţi a fost introdus randomizat în tratamentul combinat cu ciprofloxacină (500 mg de două ori pe zi) plus metronidazole (500 mg de două ori pe zi) sau placebo, timp de 8 săptămâni  [131]. Toţi pacienţii au primit budesonide p. o. 9 mg o dată pe zi. La finalul studiului nu s-au observat diferenţe semnficative în ceea ce priveşte rata remisiilor în grupul cu antibiotic faţă de cel placebo (33 versus 38%). Un număr mai mare de pacienţi cu boala la nivelul colonului au prezentat remisie după tratamentul cu antibiotic, însă (53 versus 25%), deşi rezultatele nu au atins relevanţa statistică semnificativă.

    Întreruperea tratamentului datorită reacţiilor adverse a avut loc mai frecvent în grupul cu antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat că adăugarea antibioticelor la budesonide a fost ineficace pentru tratarea BC active ileale, dar că tratamentul poate fi benefic atunci când este afectat colonul.

• Un număr de 105 pacienţi au fost introduşi randomizat în terapia cu metronidazol (20 mg/kg corp sau 10 mg/kg corp) sau placebo timp de 16 săptămâni [135]. Numai 56 pacienţi au terminat studiul (rata de renunţare a fost de 47%). Ieşirea din studiu s-a datorat deteriorării simptomelor, reacţiilor adverse sau violării protocolului. Printre cei care au terminat studiul, nu s-au înregistrat diferenţe în ratele de remisie, între cei care au primit metronidazole sau placebo, deşi răspunsul la doza de 20 mg/kg corp a fost mai mare decât la 10 mg/kg corp. Rata înaltă de renunţare a acestui studiu face ca, în realitate, rezultatele să fie neinterpretabile în mod esenţial, deşi pacienţii cu implicare colonică au reacţionat mai bine decât cei cu afectarea izolată a ileonului.

• Un număr de 47 de pacienţi cu boală activă moderată, rezistentă, au fost incluşi randomizat în monoterapia cu ciprofloxacină (500 mg de 2 ori pe zi) sau placebo pe o perioadă de 6 luni [7]. La sfârşitul acestui studiu, activitatea BC a fost semnificativ mai joasă decât în grupul cu antibiotic.

• 40 de pacienţi cu BC uşoară spre moderată, în stadiul de acutizare, au fost introduşi randomizat la ciprofloxacină (1 g/zi) sau pentasa (4 g/zi) timp de 6 săptămâni [30]. La sfârşitul studiului, a fost observată remisia completă la o proporţie similară de pacienţi (55 versus 56%).

    Aceste constatări nu indică neapărat, că cele două medicamente sunt echivalente, din moment ce studiul nu a fost conceput în acest scop. Mai mult, deoarece nu a fost nici o parte placebo, este dificil de ştiut dacă îmbunătăţirea într-unul dintre “braţe” s-a datorat sau nu istoricului propriu-zis al bolii.

• 41 pacienţi au fost incluşi într-o terapie combinată cu ciprofloxacin (500 mg de 2 ori pe zi) plus metronidazol (250 mg de 4 ori pe zi) sau metilprednisolon (0,7-1 mg/kg pe zi urmat de o reducere) timp de 12 săptămâni [106]. La sfârşitul studiului, a fost observată remisia clinică într-o proporţie mai mare la pacienţii din grupul cu steroizi (63 versus 46%), deşi rezultatul nu a atins semnificaţia clinică.

• Un studiu deschis a inclus 72 pacienţi care au fost trataţi cu ciprofloxacin (500 mg de două ori pe zi) plus metronidazole (250 mg de trei ori pe zi) timp de 10 săptămâni [55]. Un răspuns clinic a fost observat la 67% dintre pacienţii care nu au luat prednisone concurent şi la 90% dintre pacienţii care au luat prednisone. Răspunsul este, de asemenea, mai mare la cei cu boala colonică cu sau fără implicare ileală în comparaţie cu cei care au prezentat numai boala ileală (86 versus 64%). Cinci dintre pacienţi au întrerupt antibioticele în urma reacţiilor adverse.

• Un studiu deschis a inclus 25 pacienţi cu boala activă care au fost trataţi cu claritromicină (250 mg de două ori pe zi) timp de 4 săptămâni, cu continuarea tratamentului până la 12 săptămâni în cazul celor care au manifestat un răspuns  [79].     Răspunsul a fost observat la 64% dintre pacienţi, în timp ce 48% au atins remisia clinică. Tratamentul a fost continuat la 11 pacienţi pentru o medie de 28 săptămâni, timp în care 73% au rămas în stadiul de remisie.

    Boala fistulizantă. Au fost publicate câteva studii care s-au focalizat în mod primordial asupra BC fistulizante. Majoritatea au fost serii de pacienţi cu boală perineală. În ciuda evidenţelor relativ slabe, aceste studii au determinat rolul important al antibioticelor în tratamentul unor astfel de pacienţi. Ratele de responsivitate care au depăşit 50% au fost descrise la doze înalte de metronidazol (20 mg/kg corp/zi în doze divizate).     Aproximativ o jumătate dintre pacienţi au dezvoltat efecte adverse de ordin neurologic, ce au determinat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Dozele mai scăzute au fost eficace şi au redus riscul reacţiilor adverse.

    Au fost folosite, în general, antibiotice [metronidazol (10 mg/kg/zi), ciprofloxacină (500 mg x 2/zi), o combinaţie a acestor agenţi sau tetraciclină (500 mg x 2/zi] ca şi primă linie de tratament a fistulei perianale necomplicate, ce a urmat drenajului abceselor asociate. Antibioticele au continuat a fi administrate pe un interval de 3 luni în majoritatea cazurilor. Se utilizează antibiotice în combinaţie cu 6-MP sau infliximab (a se vedea mai jos) în cazurile mai complexe sau refractare.

    Recurenţele postoperatorii. Strategiile optime pentru prevenirea recurentelor postoperatorii ale BC sunt în continuă dezvoltare. Un potenţial rol al antibioticelor este susţinut de către observarea faptului că boala recurentă apare numai atunci când mucoasa este reexpusă la conţinutul luminal, sugerând că bacteriile deţin un anumit rol în declansarea recurenţelor bolii [39, 108].

    Au fost cel puţin două trialuri controlate cu antibiotice pentru prevenirea recurenţelor postoperatorii. Un raport a inclus 60 pacienţi supuşi rezecţiei ileale curative şi anastomozei primare, introduşi randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], începând de la o săptămână după rezecţia chirurgicală.     Au fost observate următoarele beneficii ale tratamentului cu metronidazol:

• la trei luni, o rată mai scăzută a recurenţei endoscopice totale (52 versus 75%) şi severe (13 versus 43%) la nivelul ileonului terminal;

• rată mai scăzută a recurenţei clinice la un an (4 versus 25%) şi la trei ani (30 versus 50%). Numai o diferenţă de 3 ani a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

    Un al doilea studiu a inclus un număr de 80 de pacienţi care au fost supuşi rezecţiei ileale sau ileocolonice, incluşi ransomizat la ornidazol sau placebo pentru o perioadă de un an [116]. Rata de recurenţă clinică a fost semnificativ mai scăzută la grupul cu ornidazol la 12 luni (8 versus 38%). 

    Aceste date sugerează un beneficiu modest al antibioticelor în prevenirea recurenţelor postoperatorii la pacienţii cu boala ileală sau ileocolonică. În orice caz, rolul este incert considerând necesitatea lor pe termen lung şi potenţialul reacţiilor adverse. Mai mult, strategiile alternative pentru prevenirea recurenţei postoperatorii pot fi considerate şi în cazul introducerii agenţilor de tip 5-ASA şi 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordări un este eficace în mod universal, iar eficacitatea lor relativă un a fost stabilită în mod clar. Combinarea acestor metode cu un potenţial benefic la anumite subgrupuri de pacienţi, este, iarăşi, incertă.

    4. IMUNOSUPRESIVELE

    Raţiunea tratamentului cu imunosupresive în afecţiunile inflamatorii intestinale nespecifice constă în blocarea proliferării limfocitelor şi a activării lor [50].

    Azatioprina este un prototip care eliberează 6-mercaptopurina. Se folosesc ambele medicamente. Doza este de 1-1,5 g azatioprina (Imuran) pe zi, urmărindu-se efectele nedorite.

    Ciclosporina se foloseşte în doze de 5-7,5 mg/kg/zi cu efecte care apar în cateva zile, spre deosebire de azatioprină sau 6-MP, la care efectele benefice apar după administrarea de lungă durată. Se administrează oral, parenteral sau în clisme.

FK-500-Tacrolimus este un macrolid cu o acţiune imunosupresivă potentă şi mai specifică pe sistemul imun mucosal intestinal. Se studiază eficienţa ei în afecţiunile inflamatorii cronice nespecifice.

Indicaţiile tratamentului cu imunosupresive cuprind două grupe de pacienţi: 

    a. Pacienţii la care tratamentul cu CS şi compuşi de 5-AS nu controlează afecţiunea, dar care nu au indicaţie chirurgicală.

    b. Pacienţii care prezintă reacţii adverse majore la CS în ciuda răspunsului clinic bun.

Indicaţia majoră a ciclosporinei este la pacienţii care nu răspund la doze mari de CS, administrate parenteral, timp de 5-7 zile şi la care colectomia nu este posibilă.

    Mecanismele de formare a leucotrienei B4, mediator proinflamator puternic pot fi inhibate nu numai prin derivaţi salicilici şi CS, dar si prin alte mijloace terapeutice, respectiv acizii graşi omega 3 şi inhibitorii lipooxigenazei. 

    Acizii graşi omega 3 sunt acizi cu 15 atomi de carbon  (acid eicosapentanoic – AEP), metabolizaţi de 5’-lipo-oxigenaza cu formarea leucotrienei B5 şi prostaglandinei E3.. LB5 deplasează LB4 împiedicând astfel acţiunea proinflamatorie a LB4.     Din cauza gustului neplăcut al unturii de peşte se folosesc în prezent capsule cu acizi graşi omega 3.

Inhibitori ai 5’-lipooxigenazei. A apărut posibilitatea terapeutică de inhibare a 5’-lipooxigenazei.

Zileuton se administrează în doze de 800 mg de două ori pe zi pentru a induce scăderea sintezei de LTB4.

Anticorpii antilipooxigenază şi antagoniştii proteinei care activează 5’- lipooxigenaza sunt încă în faza de studiu [50].

    Acizii graşi cu lanţ scurt, în special acidul butiric, reprezintă substratul energetic major al colonocitelor.

Acidul butiric în concentraţie de 100 mmol/litru, administrat în clisme, ameliorează starea de nutriţie a colonocitelor, împiedicând pătrunderea alergenilor microbieni din lumen şi stimularea de către aceştia a imunocitelor proinflamatorii [50].

    Pornind de la posibilul rol al  M. paratuberculosis în BC s-au făcut unele încercări de tratare a BC cu medicamente antituberculoase

I. DEFINIŢIA SEVERITĂŢII BOLII CROHN ...................................... 3

II. PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI CU BOALA CROHN .................................................................................................... 4

III. TRATAMENT MEDICAMENTOS ...................................................... 6

1. Sulfasalazina şi 5-aminosalicilaţii ...................................................... 6

2. Corticosteroizii .................................................................................... 12

3. Antibioticele ......................................................................................... 18

4. Imunosupresivele ................................................................................. 22

5. Inhibitori ai  eicosanoidelor ................................................................ 23

6. Acizi graşi cu lanţ scurt ...................................................................... 23

7. Medicaţia antimicobacteriană ............................................................ 24

8. Terapia imunomodulatoare ................................................................ 24

9. Tratamentul medical al formelor clinico-evolutive .......................... 39

IV. TRATAMENT CHIRURGICAL .......................................................... 42

1. Când se impune abordul chirurgical? ............................................... 42

2. Metode de tratament chirurgical ....................................................... 44

V. PROFILAXIA MEDICAMENTOASĂ A BOLII CROHN POSTOPERATORII ............................................................................... 51

VI. BIBLIOGRAFIA ..................................................................................... 57